中药注射剂再评价

《科学新闻》 (科学新闻09年第23期)

“安全、有效、符合伦理道德是相对的,不是绝对的” ——李连达

“就目前来说,其弊远远大于利” ——傅得兴

“使用中药注射剂完全没有必要” ——方.舟.子

“应该先否掉过低的中药注射剂标准” ——袁 钟

“即使过敏概率小,也要暂停” ——张功耀

记者:田鹏

2009年1月13日,国家食品药品监督管理局(以下简称药监局)印发了《中药注射剂安全性再评价工作方案》

此后不久,4月22日,国家药品不良反应监测中心发布的第二十一期《药品不良反应信息通报》中就出现了发生严重不良反应的中药注射剂——清开灵注射剂。紧接着,5月21日,在第二十二期《药品不良反应信息通报》中,发布了另一种存在严重不良反应的中药注射剂——双黄连注射剂。在这两种中药注射剂造成的严重不良反应中,都出现了患者抢救无效死亡的悲惨结局

而几个案例仅仅是近些年不断发生的有关中药注射剂出现不良反应中很小的一部分。自从 2001年11月以来,国家药品不良反应监测中心共发布了二十四期《药品不良反应信息通报》。其中涉及的中药注射剂有:双黄连注射剂、清开灵注射剂、参麦注射剂、鱼腥草注射液、莲必治注射液。还有穿琥宁注射剂、葛根素注射剂、莪术油注射液三种来自中药的单一成分注射剂被报告有严重不良反应,但在药监局的数据库中这被标为化学药物。刺五加注射液等多种据文献报道也存在严重不良反应的中药注射剂并没有收入通报中

面对中药注射剂的重重安全问题,7月16日,药监局又发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》,要求“进一步控制中药注射剂安全风险、做好安全性再评价工作”。此后数月,“再评价”全面启动。至10月底,新闻报道出“一些大型综合性医院已将中药注射剂清除出药房”

现在,“再评价”还在进行中,但一些学者已在担心,“再评价”之后重新进入药房的中药注射剂,由于其固有的缺陷,将重新惹起诸多的问题

缘起:“大跃进”与“地标转部标”

中国工程院院士、中国中医科学院教授李连达介绍说,在“大跃进”时期,提出了“一根针,一把草”的口号,由赤脚医生来解决农村地区的医疗需求。当时就有生产队开始制作中药注射剂。当时的制作方法极其粗劣,将中药煮成的液体简单过滤,就注射入人体。而且当时管理混乱,加之政府推动“敢想敢干”,中药注射剂达到了一千多种

注射剂相对于口服药物有起效快,作用强的优势,适合急救。在“大跃进”年代,农村“没医没药”的情况下,也“起到了一定的作用,但是也出了一些问题”,李连达说,“在60~70年代,一方面由于药品紧缺;另一方面,就政治角度而言,政府想要有一些有特色的药品。现有的很多注射剂,都出自那一特殊的年代。”

《药政法》颁行之后,对于地方已经批准使用的药物采取了“地标转部标”的方式,将地方批准的药物上升为国家批准的药物。参与了当时审评的李连达说:“当时制定了要求,地方标准的药物上升为国家标准的药物要补做大量的工作,如果不能达到标准就要淘汰。但是当时出了一些问题。所以,地标升部标的注射剂就留有后患。”

根据李连达的介绍,当时要求补做的工作一是药物的生产工艺要提高,要求提纯,去除杂质;二是质量标准提高,要达到注射剂的要求,要只含有效成分,不含有毒有害物质;三是做药理实验证明有效,做大量毒理实验证明其安全,还要大量临床观察,证明在人体上安全有效

但根据当时执行的规定,与化学药标准不同,中药另有标准。虽然要求的项目有相同之处,但程度不同。例如在纯度要求方面,“差别很大”

虽然李连达是中药注射剂坚定的支持者,认为“中药注射剂是一个进步”,但他也表示,中药注射剂存在“先天不足”

原罪:难以避免的不良反应

尽管总的应用还是比较少,中药注射剂还是占到中药引起的不良反应中的大多数。原因很简单,静脉给药时,药物直接进入血液,与口服药物不同,不经过人体消化吸收的过程——而这一过程本身就是人体的一道防御机制,也就是医学上说的“首过效应”。所以注射剂的药理作用以及不良反应较口服给药远为迅速而强烈

正因此,直接进入静脉的药物,对制剂的质量要求很高。已经公开发表的文献表明,中药注射剂,尤其是复方制剂成分复杂难明,提取工艺繁难,很容易混有杂质;在存放过程中,也会因为稳定性问题而造成有害物质累积。中药注射剂中含有许多大分子物质,经静脉输入后,未除尽的半抗原物质有可能与血浆蛋白结合而成为高致敏原,从而导致变态反应。另外,注射剂中含有蛋白、淀粉、鞣质、树脂、色素、黏液、挥发油等致敏成分,一旦入血可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞,当再次接触该抗原时,就会发生过敏反应

与此同时,有些中药注射剂的有效成分本身就对人体有毒性,易引发过敏反应。如双黄连注射剂由金银花、黄芩、连翘三味中药提取而成。其中的绿原酸已有研究证明其具有较强的致敏性。有效成分的降解产物,也有可能成为致敏原,如鱼腥草素制备过程的高温消毒可以使鱼腥草素发生降解,形成聚合物,而这聚合物是很强的致敏原

另外,还有一些中药注射剂含有其他会引起不良反应的成分。如清开灵注射剂含有水牛角提取物,内含蛋白质,可刺激机体产生相应的抗体,引起过敏反应;丹参类注射剂含丹参酮、酸性成分和鞣质形成结晶体,与血浆蛋白结合形成大分子复合物引起过敏反应

中药注射剂的质量控制中也存在很多缺陷。很多中药注射液除了有效成分明确的有定性定量检查外,其他一些成分没有明确的定性定量指标。生产规格模糊,不同厂家、不同批次的药品差异巨大。相对于化学药,安全性检查也有很多缺失

在中药注射剂造成了严重后果之后,中药无毒副作用或毒副作用小的神话受到了更大冲击。尽管现下对其进行了“再评价”,但显然,如果中药注射剂与生俱来的缺陷不能解决,相信严重不良反应仍不可避免

李连达:“中药注射剂比西药注射剂安全得多!”

中药注射剂比西药注射剂安全得多!现在的中药注射剂安全性欠缺是“地标升部标”历史遗留问题。另外,现在看来报道出的不良反应案例多有多方面原因:其一,中药注射剂得到了推广,被大量应用,即使出现安全性的概率不变,出现问题的数量也会增加;其二,中药过去的宣传失策了,有些人称“中药绝对不会出问题”,一旦出现了问题,就惊天动地了;其三,对于药物不良反应的认识加深了,过去出现药物不良反应,不会认为是药的问题,会漏诊,误诊。现在只要药出了问题,立刻就会知道

中药注射剂引发的不良反应可以分为两大类:药物本身的问题和用药不当

药物本身的问题要通过再评价解决,而用药方面,最严重的问题就是把中西药注射剂一起使用。要防止严重不良反应,首先要强调合理用药,绝对不能把中西药混合使用,中药和中药混合使用也不行!其次,应严格控制适用症,控制用药的剂量、浓度和给药速度

至于中药注射剂未来的发展方向,首先要评定中药注射剂有无使用的必要。有些中药注射剂用于危重患者抢救,而另一些注射剂则用于较轻的病症。对于后者没必要使用注射剂,口服药就可以了。在适应症上严格筛选,必要的留下,无必要的则淘汰。第二步,根据过去的经验,观察有无不良反应。经过筛选,再进入再评价。再评价没有问题的过关,有问题的解决问题,补充工作,能达到要求的过关,达不到要求就淘汰!最后在临床用药中,要严格控制不合理用药。剂量、浓度、速度、尤其是配伍等方面,要将安全性问题控制到最低限度

应该提倡在使用中药注射剂前进行皮试。虽然因为中药成分复杂,皮试出现假阳性和假阴性的概率都很高,但为了安全起见,还是应该进行皮试,等于加了一道保险

对于中药注射剂安全性涉及的社会伦理问题,从社会伦理和道德来讲,既然给病人用药,就要保证安全有效。这是原则,但从实际出发,全世界任何一种药都做不到绝对安全,凡是药都有毒性。药物的使用应该平衡利害关系,如果好处多于坏处,虽不安全也要用。中药注射剂用于抢救病人,虽然有风险,但多数病人能获救,衡量利害,还是要继续用。所以讲安全、有效、符合伦理道德是相对的,不是绝对的。(李连达系中国工程院院士、中国中医科学院教授)

傅得兴:“该退出市场的就要退出!”

中药注射剂出现严重不良反应折射出了整个中药注射剂的一系列问题,而且这些问题已经存在不只一天两天了。中药注射剂作为中药现代化的一种尝试,有其积极的一面,但更多的却是它自身存在的一系列问题。就目前来说,其弊远远大于利

主要是因为当前的科学研究水平还不能从根本上保证中药注射剂的质量。就目前来说,中国对于中药注射剂中所含有未知成分的准确分析,尚缺乏相应的技术。将提取的中药成分不通过肠胃吸收、肝脏代谢而直接注入人体血液中,这将会带来非常大的安全隐患

在20世纪90年代末,我曾花了三年时间,将地方标准再评价,并将其中合格的升为国家标准。许多已经落后多年的中药注射剂地方标准在此次“再评价”中几乎是原封不动地升为了国家标准。有些中药注射剂稍好一些,增加了含量测定的标准,但在安全性检查上依然存在重大不足

放眼世界,尚未见有如中药注射剂那样,直接将天然原料药经过如此简单工艺制成的且国家批准上市的注射剂;也未见到有效物质含量不低于总固体量70% (静脉用低于80%)就能认可的注射剂;更未见有十多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量测定指标却一样的注射剂

2007年12月6日,国家药监局正式发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》,但说实在的,这个《要求》设立的门槛的确够高,如果真的严格执行的话,相信会有一大部分中药注射剂因为达不到要求而黯然退出市场。然而很显然,人们并没有按“要求”去做。因为这牵扯到方方面面的很多要素。目前,围绕着中药注射剂已经形成了一个庞大的产业链

中药注射剂是否应该借鉴西药的质量控制标准,至今仍未能在中医学界达成共识。而在监管上,国家药监局同样面临着来自历史、文化、产业发展、民生安全等多方面的压力。对中药注射剂进行科学的再评价,严格按照相关质量标准对它们进行审查,该退出的就坚决退出,能剩几种算几种。要不然,中药注射剂还不知要继续带给人们多少悲剧。(本文傅得兴的观点摘编自《首都医学》,傅得兴系北京医院药剂科主任药师)

张功耀:“中药注射剂应该先全部停用,重新研究”

生命物体存在同化规律,胃有同化的作用,通过胃吃下的药,如果不能同化,胃就成为一种安全壁垒,可以通过各种方法获救(如洗胃)。注射剂注射到血液中会出现严重不可控情况,产生严重后果,所以注射剂一定要更加注重安全。要在动物试验安全的情况下,征询试验者自愿进行人体试验。如果发现有隐患,应该暂停使用,寻找可控制使用方法,即使过敏概率小,也要暂停

中国药品开发立法落后,很多情况找不到依据。而且中药的用药标准非常混乱。许多中药注射剂用于临床前未做过动物试验,也未做过人体试验。中药注射剂注入血液后改变了血液的成分,药物代谢动力学不明,药物代谢作用不清楚,打进血管就无法出来,易形成沉积,改变血液成分后,后果不明

目前的中药注射剂应该先全部停用,重新研究,用一种对人负责的态度,有了可控制的方法才可使用,即使是小型人体志愿者试验也要有可控的方法。在试验前,要争取志愿者同意,通过司法鉴定。未做任何试验就盲目使用本身就是一个错误。(张功耀系中南大学教授,主攻科学史、医学哲学)

方.舟.子:“中药注射剂完全没有必要”

中药完全不适合做成注射剂型,特别是不适合用于静脉注射。这是因为中药的成分非常复杂而且不明确,做成注射剂是直接进入到血液中的,就很容易发生不良反应,常见的是中药中的某些成分刺激身体的免疫系统,出现过敏反应,乃至严重的过敏性休克而死亡

虽然有严重副作用的药物在必要时是可以使用的,但是目前并没有哪一种病非要用中药注射剂进行治疗不可,临床上使用中药注射剂的病例都是或者有更安全可靠的药物可以替代,或者是不需要使用药物可自愈的。因此使用中药注射剂完全没有必要。(方.舟.子系旅美学者、《新语丝》网站创立者)

袁钟:“应该先否掉过低的中药注射剂标准”

中药注射剂已经不是中药,而是属于植物药物的一种剂型,是植物药物的提纯物。因此中药注射剂应该摆脱中医的理论,被作为植物药物对待,不应该(在化学药物之外)有另一套标准,应该按照国家植物药物的标准来执行

植物药物本身没有中外的区别。因为中药注射剂为中国特有,所以在标准上应该更严格,这样才有利于中药注射剂的发展。严于律己,才能更有市场。越要求高,越能将中国的变为世界的。最后,临床试验应该根据国家规定来做,没做过动物实验不能进入人体试验

现在的问题是,无论国家标准是否过低,达到了国家的标准就合法。逻辑上,应该先攻倒过低的药物标准。(袁钟系中国医学科学院院长助理、协和医科大学出版社社长)

关于中药注射剂安全性再评价工作的一封公开信

作者:zhang

国家食品药品监督管理局

我国中药注射液只有120多种,占整个4000多种中药份额不足3%,而药物不良反应事件就占整个中药不良反应的70%左右。许多注射液都是85年前由各省市地方批的,缺乏系统的研究,一些医院如天坛医院在三年前就已经停止使用中药注射剂了,为了给中药注射剂正名,也为了保证用药安全性, 国家食品药品监督管理局(以下简称国家药监局)正开展中药注射剂安全性再评价工作

国家药监局于2009年7月下发了关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知(国食药监办[2009]359号), 根据再评价结果淘汰一批,完善一批。在再评价工作中最花钱和最关键的就是临床研究,根据目前文件,很多中药注射剂就没有进行临床的相关研究, 要求每个中药生产企业需要自行进行临床研究,甚至是补做III期临床试,来证明本产品的有效性和安全性

如果是理想的状态,企业都按科学、实事求是的态度来完成工作,那么中药注射剂安全性再评价工作无疑将是成功的,只有那些有实力的厂家,产品质量好、有疗效的品种能够通过临床试验研究,从而通过药品再注册

但上述情况是一种理想化状态,前提是每个企业都是公正客观的、都是负责任的企业,在目前的环境下是不可能的。作为一个企业,目标在于利润最大化,甚至有人说利润最大化也是企业的最大的社会责任,只有这样才能缴更多的税,提供更多的工作岗位

在这种情况下,让一个企业花几百万来做临床试验,最后得出一个“没有疗效,不良反应多” 的试验结果是否可能?对于一些企业来说,中药注射剂就是企业利润的主要来源,如果这个品种被淘汰了,这个企业就可能破产,数百工人就要下岗,我想没有一个人愿意出大笔的线来证明自己产品的无效,而且这个产品还是经过数十万人,使用了十多年甚至几十年的老产品。企业一定会通过各种工作得到一个“有效、副作用小”的临床试验结论。如果这样,药品管理部门将面对看似科学、真实的试验结果,如果不能证明其做假,就不能够淘汰这个产品,因为这个产品现在有“充分的证据”就明其疗效和安全性

按现有办法很难达到淘汰不良产品的初衷,也许淘汰的只是一些遵纪守法的企业,“胆子小”的企业,而让一部份弄虚作假的企业和产品合法而更牢固的保留下来,为以后的用药安全带来巨大隐患。这是一个淘汰不良品种的绝好机会,如果再评价机制没有设计好,老百姓可能在今后数十年就会冒着生命危险,被注射一些并没有疗效的药物

因此建议由第三方机构来完成验证工作,具体如下:

  1. 中药注射剂临床试验由国家药监局牵头,由第三方机构如中国医学科学院、中国循证医学中心等第三方机构来完成临床试验。严格按临床试验相关要求。科学设计,真实进行临床验证

  2. 经费来源:可以由国家作为科研经费出支,或是由本产品的企业共同承担。但第三方机构不直接和企业接触,第三方机构不对企业负责

  3. 临床试验样品:因为一个注射剂都有多个产家生产,可选择一家目前市场销售好的,工艺先进的厂家生产的产品作为试验样品,对于生产工艺相差太大的产品还可以同时选用两家产品分别开展临床试验

只有这样才能是真正的对中药注射剂进行了再评价,真正的做到淘汰一批,完善一批,保障人民用药安全.

本文在2010年初,通过一些正式渠道向有关部门反应,但没有得到任务回复,所以发布公开信,为了维护包括您在内全体人民的健康,希望大家广为转载,希望相关部门做出回应。(首发于药智网,转载请注明)

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